Systemerkrankung mit Beteiligung der Augen, Haut und des ZNS

Eine beidseitige Entzündung der mittleren Augenhaut (Uvea) in Verbindung mit Depigmentierungen von Haut und Haar sowie neurologischen Störungen können auf das Vorliegen eines Vogt-Koyanagi-Harada-Syndroms hinweisen.

Was ist das Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom?

Das Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (kurz: VKH-Syndrom) ist eine seltene multisystemische Erkrankung, bei welcher eine zumeist bilateral (beidseitig) auftretende Panuveitis vorliegt. Als Panuveitis wird eine Entzündung der gesamten mittleren Augenhaut (Uvea) bezeichnet. Diese besteht aus drei Bestandteilen: der Aderhaut (Choroidea), dem Ziliarkörper (Corpus ciliare) sowie der Regenbogenhaut (Iris). Bei einer Panuveitis liegen entsprechend Entzündungszellen in allen drei Bereichen der Uvea vor.

Das Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom besteht allerdings nicht nur in einer Entzündung der mitterlen Augenhaut, sondern kann auch extraokulare Strukturen wie das ZNS (Hirnhäute bzw. Meningen), die Haut sowie das Gehör betreffen. Je nach jeweils vorliegender Organbeteiligung kann zwischen einer kompletten mit Beteiligung aller potenziell involvierten Strukturen sowie einer inkompletten Form mit Manifestationen in lediglich einem Teil dieser Strukturen unterschieden werden.

Ursachen: Wahrscheinlich autoimmunologische Genese

Die genaue Ursache für das Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom ist bis heute nicht abschliessend geklärt. Die den sich manifestierenden Beschwerden zugrundeliegenden Entzündungen werden nach heutigem Wissensstand aber auf eine T-Zell-vermittelte Autoimmunreaktion des Immunsystems gegen ein oder mehrere Antigene zurückgeführt.

Experten vermuten hierbei eine Assoziation mit bestimmten HLA-Typen, vor allem dem HLA-B53. Durch eine Fehlsteuerung des Immunsystems bildet dieses fälschlicherweise Antikörper, die die körpereigenen Strukturen angreifen. Es kommt zu Entzündungen und schliesslich Schädigungen der betroffenen Strukturen. Was genau zu dieser fehlgeleiteten Immunreaktion führt, ist bislang nicht bekannt. Diskutiert werden aber Hautverletzungen und Virusinfektionen.

Betroffen von der beschriebenen Autoimmunreaktion sind vor allem die Melanozyten. Melanozyten sind melaninhaltige Zellen, die sowohl in der Haut, in den Hirnhäuten (Meningen), im Innenohr sowie der Uvea und dem retinalen Pigmentepithel (RPE), dem der Aderhaut aufliegenden äussersten Blatt der Netzhaut, anzutreffen sind.

Risikofaktoren: Wer ist vorrangig von einem Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom betroffen?

Da sich die Autoimmunreaktion vorrangig gegen die melaninhaltigen Zellen richtet, sind vor allem Menschen mit pigmentierter Haut wie Hispanos, Menschen aus dem Nahen Osten sowie asiatische und amerikanische Indianer betroffen. Auch in Asien kann ein gehäuftes Auftreten mit einem Altersgipfel zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr beobachtet werden. In Japan ist beispielsweise das Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom für etwa jede siebente bis zehnte Entzündung der mittleren Augenhaut verantwortlich, während in den USA lediglich 1 bis 4 Prozent der Uveitiden auf das VKH-Syndrom zurückzuführen sind. Allerdings besteht für Menschen afrikanischer Herkunft kein erhöhtes Risiko. Zudem sind Frauen in einigen Populationen häufiger als Männer betroffen.

Darüber hinaus scheint ein Zusammenhang mit den HLA-Allelen DR1 und DR4 (Subtyp 0405) zu bestehen. Als HLA-System (kurz für Humanes Leukozytenantigen-System) bezeichnen Mediziner eine Gruppe von Genen, die für die Antigenpräsentation in der spezifischen Immunantwort bedeutend sind. Hierbei verfügt jeder Mensch über ein eigenes „Set“ an HLA-Merkmalen, die er von den Eltern geerbt hat. Die Gene führen zu einer Bildung von spezifischen Antikörpern auf den weissen Blutkörperchen (Leukozyten), die unter anderem körperfremde Substanzen markieren. Bestimmte HLA-Merkmale spielen bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen eine Rolle.

Die mit dem VKH-Syndrom assoziierten HLA-Merkmale HLA-DR1 und HLA-DR4 werden auch bei anderen autoimmunologischen Erkrankungen wie Schilddrüsenfunktionsstörungen oder rheumatoider Arthritis verantwortlich gezeichnet. Daher wird auch bei Menschen mit diesen Erkrankungen ein statistisch erhöhtes Risiko für das VKH-Syndrom angenommen.

Die Leitsymptome

Aufgrund der beschriebenen Autoimmunreaktion manifestiert sich das VKH-Syndrom an den oben genannten Strukturen in Form von:

• Haut: Vitiligo (weisse, pigmentfreie Hautbereiche), Poliosis (weisse, pigmentfreie Wimpern), Alopezie (Wimpern- und Augenbrauenausfall)
• ZNS (Menningen/Hirnhäute): Kopfschmerzen
• Innenohr: Tinnitus, Dysakusis, Innenohrschwerhörigkeit, Schwindel
• Uvea: Entzündungen mit korrespondierenden Schmerzen im Orbitabereich

Hierbei zeigen sich die Hautzeichen und Beeinträchtigungen des Gehörs erst im späteren Verlauf der multisystemischen Erkrankung. Die Panuveitis zeigt sich anterior, also im vorderen Augenabschnitt, als Uveitis mit Hornhautrückflächenbeschlägen und Verklebungen zwischen Linse und Regenbogenhaut (Bildung hinterer Synechien). Im hinteren Augenabschnitt (posterior) manifestiert sich eine Aderhautentzündung (exsudative Chorioiditis) mit seriöser Netzhautablösung (Amotio retinae).

Die Phasen des Vogt-Koyanagi-Harada-Syndroms

Darüber hinaus kann das VKH-Syndrom in vier Phasen unterteilt werden, die mit jeweils spezifischen Symptomen einhergehen. Die Phasen sind:

1. Prodromalphase (Vorläuferphase)
2. akute uveitische Phase
3. chronische Phase bzw. Rekonvaleszenzphase
4. chronisch rezidivierende Phase

Die Prodromalphase (Vorläuferphase)

In dieser drei bis fünf Tage andauernden Anfangsphase berichten viele Betroffene von unspezifischen, grippeähnlichen Beschwerden aufgrund von neurologischen und auditiven Manifestationen. Es treten Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel, Fieber, aber auch Augenschmerzen, rote Augen (Hyperämie der Bindehaut) und Lichtempfindlichkeit (Photophobie) auf. Daneben können sich zudem Störungen der Hörwahrnehmung (Dysakusis, Tinnitus), schmerzhafte Nackensteifigkeit durch die Reizung der Hirnhäute (Meningismus), Hirnnervenlähmungen und/oder eine Entzündung des Sehnervs (Optikusneuritis) zeigen. Auch eine Überempfindlichkeit der Haare und Haut gegenüber Berührung ist für dieses Stadium charakteristisch.

Die akute uveitische Phase

Die akute uveitische Phase schliesst sich nach einigen Tage der prodromalen Phase an. Die Betroffenen zeigen charakteristischerweise Sehstörungen wie unscharfes oder verschwommenes Sehen. Hierbei sind in aller Regel beide Augen betroffen. Auch wenn bei einem Teil der Patienten zunächst nur ein Auge die Sehstörung zeigt, wird das zweite Auge nach spätestens zwei Wochen analoge Symptome aufweisen.

Die chronisch uveitische Phase bzw. Rekonvaleszenzphase

Diese Phase tritt einige Wochen nach der uveitischen Phase auf und kann mehrere Monate andauern. Sie ist durch anhaltende Sehstörungen sowie beginnende Depigmentierungen gekennzeichnet. Es können sich Haarausfall bei Wimpern und Brauen (lokalisierte Alopezie), eine Weissfärbung von Wimpern und Brauen (Poliosis) sowie eine Depigmentierung von Hautbereichen (Vitiligo) und des Augenhintergrunds (Fundus) zeigen.

Die chronisch rezidivierende Phase

Für diese Phase ist eine schwelende Panuveitis mit wiederkehrendem Aufflackern (rezidivierende Exazerbationen) der Augenhautentzündung im vorderen Augenbereich (anteriore Uveitis) charakteristisch. Während dieser Verschlechterungen treten verringertes Sehvermögen, Lichtempfindlichkeit sowie Augenrötungen und -schmerzen auf. Eine rezidivierende hintere Uveitis mit exsudativer Netzhautablösung ist dagegen eher selten zu beobachten.

In dieser Phase kommt es häufig zu Komplikationen. Zu den okulären Komplikationen gehören Linsentrübungen (Katarakt), Druckschädigungen des Sehnervs (Glaukom), Bildung krankhafter Blutgefässe in der Aderhaut (choroidale Neovaskularisation), subretinale Fibrose sowie Glaskörperblutungen.

Diagnostik

Die Diagnose einer jeden Erkrankung beginnt mit der Anamnese. In diesem Patientengespräch geben geschilderte Kopfschmerzen und/oder Metamorphopsien (verzerrte Wahrnehmung der Umgebung) einen ersten möglichen Hinweis auf das Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom. Bei der Inspektion können zudem vorliegende Depigmentierungen von Haut und Haar (3 Wochen bis 3 Monate nach Beginn der Uveitis) bzw. deren allmähliche Normalisierung (nach 5 bis 8 Monaten) festgestellt werden.

Da die extraokulären Anzeichen nicht immer vorhanden sind, beruht die Diagnose vorrangig auf verschiedenen Augenuntersuchungen. Hier zeigen sich je nach vorliegender Phase unterschiedliche Anzeichen, die durch verschiedene Bildgebungsverfahren sichtbar gemacht werden können.

Augenhintergrundspiegelung (Funduskopie)

In der akuten uveitischen Phase ist oftmals stärker der hintere Augenabschnitt betroffen, während im vorderen Augenabschnitt weniger ausgeprägte Entzündungen zu beobachten sind. So zeigt sich in der der Augenhintergrundspiegelung (Funduskopie) eine posteriore Uveitis in Form einer Verdickung der hinteren Aderhaut mit diffusen Infiltraten, Hyperämie der Papille (verstärkte Durchblutung des sichtbaren Bereichs im Augenfundus, in welchem der Sehnerv das Auge verlässt), Sehnerventzündung im Bereich der Papille (Papillitis) sowie fokalen serösen Netzhautablösungen. Die abgelösten Bereiche der Netzhaut können zudem „zusammenwachsen“ und in eine ausgedehnte bullöse exsudative Netzhautablösung übergehen. Am häufigsten sind die Retina im Bereich der Papille und der hintere Augenpol an dem sich die Makula („gelber Fleck“) befindet, betroffen.

Eine Entzündung des Ziliarkörpers (Zyklitis) kann zudem zu einem Erguss unter dem Ziliarkörper mit Vorwärtsrotation des Irislinsendiaphragmas führen, was wiederum ein akutes Engwinkelglaukom bedingen kann. Es lassen sich auch fokale chorioretinale Läsionen sehen, die mit Fuchs-Dalen-Knötchen (gelblich-weisse Läsionen des retinalen Pigmentepithels; RPEs) konsistent sind und bei welchen Ansammlungen von Sub-RPE-Infiltraten über der Bruch-Membran (Grenzmembran zwischen Aderhaut und retinalem Pigmentepithel) aus Leukozyten, Epitheloid- und Riesenzellen sowie Pigmenten vorliegen. Im weiteren Verlauf wird die Entzündung diffuser und betrifft auch den vorderen Augenbereich in Form einer bilateralen granulomatösen anterioren Uveitis. Es hat sich eine Panuveitis mit Hornhautrückflächenbeschlägen, Vorderkammerentzündung, Glaskörperentzündung (Vitritis) sowie selten Irisknötchen entwickelt.

In der Rekonvaleszenzphase kommt es einige Monate nach der akuten uveitischen Phase zu einer Depigmentierung der Aderhaut (choroidale Depigmentierung). In der Funduskopie stellt sich der Augenhintergrund als blasse Scheibe mit einer leuchtend orange-roten Aderhaut („Abendrot-Fundus“) dar. Zudem können „ausgestanzte“ chorioretinale Narben infolge aufgelöster Dalen-Fuchs-Knötchen auftreten.

Bei pigmentierten und insbesondere japanischen Betroffenen zeigt sich zudem ein Verlust der Limbuspigmentierung (perilimbale Vitiligo bzw. Sugiura-Zeichen). Als Limbus wird der Übergang von der Hornhaut zur Lederhaut bezeichnet. Dies ist die am frühesten auftretende Depigmentierung und manifestiert sich häufig etwa einen Monat nach der akuten uveitischen Phase als erstes Anzeichen der Rekonvaleszenzphase.

Im weiteren Verlauf kann es nach 5 bis 8 Monaten es zu einer allmählichen Wiederanlegung der serösen Netzhaut sowie einer langsamen Umkehrung der Depigmentierung der Aderhaut kommen.

Optische Kohärenztomograhie (OCT)

Die optischen Kohärenztomographie (OCT) der Aderhaut dient vor allem der Quantifizierung der subretinalen Flüssigkeit. Zudem können weitere Veränderungen wie beispielsweise ein zystoides Makulaödem, Pigmentepithelablösungen über den Dalen-Fuchs-Knötchen oder auch eine Netzhautatrophie bei Chronifizierung der Erkrankung visualisiert werden.

In der EDI-OCT-Aufnahme (= spezielle Form der Kohärenztomographie) ist die Verdickung der Aderhaut erkennbar.

Fluoreszenzangiographie (FA)

In der Fluoreszenzangiographie zeigen sich in der akuten Phase multifokale hyperfluoreszente Punkte in Höhe des retinalen Pigmentepithels (RPE). Anschliessend akkumuliert der Farbstoff im subretinalen Raum. In der chronischen Phase sind Fensterdefekte im retinalen Pigmentepithel als Anzeichen einer Atrophie zu erkennen. Die Atrophie des retinalen Pigmentepithels zeigt sich in der Fundus-Fluoreszenzangiographie anhand von Hypoautofluoreszenz, Netzhautverlust mit intaktem retinalen Pigmentepithel anhand von Hyperautofluoreszenz.

Indocyanin-Grün-Angiographie (ICGA)

In der Indocyanin-Grün-Angiographie (ICG-Angiographie; = Bildgebungsverfahren zur Untersuchung des choroidalen Blutflusses) zeigen sich die Herde der Aderhautentzündung (Choroiditisherde) anhand von regelmässige verteilten hypofluoreszenten (hypocyaneszierenden) Flecken. Die Mehrheit bleibt auch in der Spätphase des Angiogramms hypofluoreszent.

Ultraschall (Sonographie)

Eine Ultraschallaufnahme macht die diffuse Verdickung der Aderhaut sichtbar und dient dem Ausschluss einer Skleritis posterior. Sie kann zudem einen Erguss unter den Ziliarkörper nachweisen.

Weitere Diagnoseverfahren

Darüber hinaus kann bereits in der Anfangsphase eine Liquordiagnostik (Analyse des Liquor cerebrospinalis bzw. der Gehirn-Rückenmark(s)-Flüssigkeit) durchgeführt werden. Bei einem Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom zeigt der Liquor eine vorübergehende lymphozytäre Pleozytose (erhöhte Zellzahl im Liquor) und enthält melaninhaltige Makrophagen (Fresszellen des Immunsystems).

Diagnostische Kriterien

Der International Workshop on Vogt-Koyanagi-Harada (VKH ) veröffentlicht in regelmässigen Abständen Kriterien zur Diagnose eines Vogt-Koyanagi-Harada-Syndroms. Zusätzlich zum Fehlen eines penetrierenden Augentraumas, einer vorangegangenen Augenoperation sowie eines klinischen oder labortechnischen Nachweises einer anderen Augenerkrankung als Ursache der Uveitis müssen die folgenden Kriterien erfüllt sein:

A: komplettes VKH-Syndrom:

1. bilaterale Augenbeteiligung mit charakteristischen frühen (subretinale Flüssigkeit, charakteristische Fluoreszenzangiograhie-Befunde, Verdickung der Aderhaut) oder späten (okulare Depigmentierung, depigmentierte chorioretinale Narben, Pigmentverklumpung, schwelende anteriore Uveitis) Krankheitsmanifestationen
2. neurologische/auditive Befunde wie Meningismus, Tinnitus oder Liquorpleozytose
3. Hautzeichen wie Alopezie, Poliosis oder Vitiligo, die erst nach Beginn der Erkrankung des ZNS und des Auges auftreten

B: inkomplettes VKH-Syndrom:

Augenbefunde sowie entweder neurologische/auditive Befunde oder Hautzeichen müssen vorliegen.

C: Mögliches VKH-Syndrom:

Es liegen lediglich die charakteristischen Augenbefunde vor.

Differentialdiagnose: Abgrenzung VKH-Syndroms zu anderen Augenerkrankungen

Die Differentialdiagnose für ein mögliches Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom umfasst insbesondere die sympathische Ophthalmie und posteriore (hintere) Skleritis. Insbesondere die Differenzierung zwischen VKH-Syndrom und sympathischer Ophthalmie (SO) ohne Vorliegen neurologischer, auditiver Befunde und Hautzeichen kann sich als schwierig gestalten.

Abgrenzung zu sympathischer Ophthalmie (SO)

Die sympathische Ophthalmie ist wie das Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom eine chronische bilaterale granulomatöse Panuveitis, tritt jedoch nur bei Patienten mit einer zurückliegenden traumatischen Augenverletzung oder intraokularen Operation in einem oder beiden Augen auf. Hierbei zeigt sich die SO in 80 Prozent der Fälle innerhalb von 3 Monaten nach der Verletzung. Eine SO kann sich allerdings auch Jahre später noch manifestieren. Das operierte bzw. traumatisierte Auge zeigt typischerweise eine frühere und schwerere Entzündung als sein Pendant.

Die Augenbefunde ähneln denen bei einem Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom. Darüber hinaus werden das VKH-Syndrom und die SO mit ähnlichen HLA-Autoantigenen assoziiert. Daher ist eine Vorgeschichte ohne traumatische Augenverletzung oder Operation für die Abgrenzung zwischen Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom und sympathischer Ophthalmie entscheidend.

Abgrenzung zur poterioren (hinteren) Skleritis

Die posteriore Skleritis kann dem akuten uveitischen Stadium des VKH-Syndroms aufgrund der Verdickung der Aderhaut und der serösen Netzhautablösung ähneln. Darüber hinaus können sich die Fluoreszenzangiograhie-Befunde (u. a. multifokale Hyperfluoreszenzpunkte) decken. Die posteriore Skleritis ist jedoch mit starken Schmerzen und einem „T-Zeichen“ beim B-Scan (Verfahren in der Ultraschalldiagnostik) verbunden, die beim Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom nicht auftreten.

Behandlung

Trotz der Unterschiede zwischen VKH-Syndrom, sympathischer Ophthalmie und posteriorer Skleritis besteht die anfängliche Behandlung bei all diesen Erkrankungen in der Gabe von hochdosierten oralen Kortikosteroiden (bspw. Predisolon 1–2 mg/kg/Tag). Hierbei ist insbesondere beim Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom ein langsames Ausschleichen (Reduzierung der Dosis über mindestens 6 Monate) der Kortikosteroide bedeutend, um Rezidive (Wiederaufflackern der Entzündungen) zu vermeiden. Diese sprechen zudem weniger gut auf einer erneute Steroid-Therapie an. Im Vorfeld der Steroid-Behandlung kann eine intravenöse Kortison-Stosstherapie (Pulstherapie) mit Methylprednisolon (500 bis 1.000 mg täglich) durchgeführt werden.

Bei rezidivierenden VKH-Syndromen sind manchmal lokale Steroidinjektionen oder der Einsatz eines langfristigen Steroidimplantats erforderlich. Studien zeigen, dass Cyclosporin, Azathioprin, Infliximab oder Adalimumab, Methotrexat sowie zytotoxische Mittel bei der Behandlung eines chronischen VKH-Syndroms wirksam sein können. Inflimixab ist besonders vielversprechend für die Zukunft.

Eine anteriore Uveitis kann mit lokalen Glukokortikoiden und Zykloplegika (Parasympathikushemmer zur Lähmung des Ziliarmuskels) behandelt werden. Die systemischen Manifestationen müssen darüber hinaus von dem jeweils korrespondierenden Spezialisten behandelt werden.

Prognose

Die Prognose ist beim Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom sehr unterschiedlich und zum Teil von einer aggressiven Therapie im Frühstadium abhängig. So haben Studien gezeigt, dass eine frühzeitige Behandlung des VKH-Syndroms mit hochdosierten Kortikosteroiden zu guten visuellen Ergebnissen führen kann. Hier kann bei nahezu 70% der Betroffenen eine Sehschärfe von 20/40 oder besser erhalten werden. Wiederkehrende Entzündungen gehen mit einem erhöhten Risiko für Komplikationen (u. a. Katarakt, Glaukom, subretinale Fibrose) und damit für Visusverschlechterungen einher.

Darüber hinaus bilden sich die neurologischen und auditiven Beschwerden unter Therapie in aller Regel zurück. Veränderungen von Haut, Wimpern und Haaren bleiben dagegen zumeist bestehen.

Quellen

• Timothy L Jackson: Moorfields Manual of Ophthalmology, third edition, Seite 400-401.
• Nika Bagheri, Brynn N. Wajda: The Wills Eye Manual, 7th edition, Seite 362-364.
• Brad Bowling: KANSKIs Klinische Ophthalmologie, 8. Auflage, Seite 409-411.
• Epidemiologie, Pathophysiologie und Klinik des Vogt-Koyanagi-Harada Syndroms, o. D. Unter: https://augenklinik.charite.de/leistungen/entzuendliche_augenerkrankungen/vogt_koyanagi_harada_syndrom/.